姚贝娜、陈晓旭因为这个癌症早逝，如今一线免疫治疗有新突破
姚贝娜、陈晓旭因为这个癌症早逝，如今一线免疫治疗有新突破
三阴性乳腺癌因其特殊的分子类型，患者发病年龄小，易发生转移，对靶向治疗、内分泌治疗都不敏感，我们熟知的著名歌手姚贝娜、林妹妹陈晓旭，就是患三阴乳腺癌英年早逝。正如我们所知的在月球背部着陆具有时间窗口短、难度大、风险高的特点，事实上，在三阴乳腺癌的治疗上也存在着同样的困难，以致于早期大量被寄予厚望的疗法都在三阴乳腺癌治疗上折戟。
临床研究的曙光
然而在2017年开始的一项临床研究的中期分析结果似乎透露了一些曙光，而2022年7月21日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的KEYNOTE-355总生存结果（最终分析结果）为三阴性乳腺癌治疗窘境带来了突破。这项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验探索了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌患者。
结果表明，帕博利珠单抗联合化疗显著延长 PD-L1 阳性综合评分 CPS≥10 患者总生存期（23.0 月 vs. 16.1月；HR，0.73），其成为首个延长上述患者总生存期的免疫治疗药物。
对于实际治疗患者，帕博利珠单抗＋化疗组562例与安慰剂＋化疗组281例相比：
l 不良事件发生率：98.6%比98.2%
l 3～5级不良事件发生率：77.9%比73.7%
l 治疗方案相关不良事件发生率：96.3%比95.0%
l 3～5级治疗方案相关不良事件发生率：68.1%比66.9%
l 免疫所致不良事件发生率：26.5%比6.4%
l 3～5级免疫所致不良事件发生率：5.3%比0%
l 治疗相关死亡率：0.4%比0%
因此，该研究总生存最终分析结果表明，对于PD-L1高表达晚期三阴性乳腺癌，一线标准化疗±帕博利珠单抗相比，可显著延长患者总生存。
NEJM 同期配发的社论高度称赞 KEYNOTE-355 重要意义，将其与 2005年发表的曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌结果类比，并引用当时评论指出 KEYNOTE-355 结果“不是渐进式的，而是颠覆式的”。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一类异质性较强的乳腺癌，它是指雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体 2（HER2）状态同时阴性的乳腺癌患者。这类患者的化疗效果欠佳，对靶向治疗和内分泌治疗也不敏感，预后较差。
飞速发展的基因检测技术推动的TNBC进一步分子分型，以及PARP抑制剂、ADC类靶向药物的研发，给这类患者带来了更多治疗机会。靶向肿瘤免疫通路则是另一种 TNBC 药物研发策略。
PD-1/PD-L1 抑制剂已被证实在多种实体瘤中具有显著的抗癌作用，而且其发挥抗肿瘤作用主要依赖活化免疫T细胞，驱使效应T细胞在肿瘤微环境中巡杀肿瘤细胞。
更早的KEYNOTE-522 研究结果显示，新辅助化疗中加用帕博利珠单抗显著提高早期 TNBC 患者的病理学完全缓解（pCR）率，为 TNBC 新辅助治疗提供了新的治疗方案，这项研究也让帕博利珠单抗是目前美国食品药品管理局（FDA）唯一批准临床使用的 PD-1 抑制剂。作为KEYNOTE-522的升级临床试验，KEYNOTE-355 研究的最终结果发表在2022年7月 21日《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表。
KEYNOTE-355（注册号：NCT02819518）是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心 3 期临床试验，在全球29个国家的209个中心开展 。
临床试验的情况
2017 年 1 月 9 日至 2018 年 6 月 12 日，共入组 847 例未经治疗的局部复发不能手术或转移性TNBC患者，按 2:1 随机分为两组。其中，试验组 566 例患者接受每3周1 次的200 mg帕博利珠单抗联合化疗（方案包括白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨联合卡铂），对照组281例患者接受每3周1次安慰剂联合化疗。
KEYNOTE-355 研究的主要疗效评估终点是分析不同亚组（以PD-L1综合阳性评分区分CPS≥10、CPS≥1）的试验组和对照组中无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
在中期数据分析时显示对于 CPS≥10 的TNBC患者，与安慰剂联合化疗相比，采用帕博利珠单抗联合化疗达到 PFS 的显著获益。而本次最终分析结果显示，经过中位 44.1 个月的随访后，在 CPS≥10 的亚组中，帕博利珠单抗组的中位 OS 为 23.0 个月，相较于对照组的 16.1 个月，生存显著改善（HR，0.73；95% CI，0.55～0.95；双侧 P = 0.0185 [达到显著性标准]）；而在 CPS≥1 的亚组中，两组无显著差异（治疗组 17.6 个月，对照组 16.0 个月，P = 0.1125 [未达到显著性标准]）。
以意向治疗人群（ITT人群）的 OS 结果为治疗组 17.2 个月，对照组 15.5 个月（HR，0.89；95% CI，0.76～1.05 [未检验显著性]）（图 1）。在 CPS≥10 的亚组中，帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）达 52.7%，缓解的中位持续时间为 12.8 个月，对照组 ORR 为 40.8%，中位持续时间为 7.3 个月。PFS 结果与中期分析显示的显著获益一致。
安全性方面，出现与治疗相关的3、4、5级不良反应的比率，在帕博利珠单抗组与对照组的病患中分别为68.1%与66.9%。其中包含在帕博利珠单抗组中有0.4%病患死亡，在对照组则没有相关死亡报告。
副作用对比
总 结
KEYNOTE-355总生存结果表明，对于PD-L1高表达（CPS≥10）晚期三阴性乳腺癌，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗显著改善患者总生存，总生存期延长达50%，这也成为了首个延长上述患者总生存期的免疫疗法。这也将进一步打开免疫治疗在乳腺癌领域的应用，为TNBC患者提供更多的治疗选择。
部分内容来自NEJM医学前沿
参考文献
1. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2020;382:810-821.
2. Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2022; 387:217-226.
3. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018;379:2108-2121.
4. Miles D, Gligorov J, Andre F, et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol 2021;32:994-1004.
